古老的結核病仍然是當今死亡率zui高的傳染病——據世界衛生組織(WHO)統計,每年約900萬人感染結核病,每年約140萬人死于結核病。結核分枝桿菌主要攻擊人類的肺部,也損害其他器官。對結核分枝桿菌來說,抑制其脂肪酸合成是對抗這種傳染性細菌的重要目標之一。
脂肪酸合成酶(FAS)被認為是zui復雜的細胞機制之一。酵母、真菌和結核感染性分支桿菌的FAS酶的結構差異較大,但是它們在涉及脂肪酸生產的結構上是非常相似的,酵母FAS的發現也適用于細菌FAS,而人體細胞的在三維結構上與它們又有足夠的差異,因此,開發分支桿菌FAS特異性抑制劑就可以有效地停止病原體增殖。
Max Planck生物物理化學研究所的Holger Stark和Ashwin Chari團隊花了6年時間刷新了對FAS活性控制的認識,為開發抑制分支桿菌脂肪酸生物合成的活性化合物,或酶法修飾酵母FAS開辟了新的可能性。為對抗結核病搭建了更好的起點。
在酵母中,FAS呈桶形,有2個圓頂和6個反應室。要形成脂肪酸(主要是棕櫚酸,palmitic acid)需要7個反應步驟和不同的分子集團。每個步驟由脂肪酸工廠不同部分的酶催化。在這個過程中,脂肪酸需要從一種酶轉移給另一種酶,完成任務的分子穿梭機名叫酰基載體蛋白(ACP)。
zui初,當博士生Kashish Singh向Ashwin Chari展示純化的FAS含有一個額外的亞單位時,合作博士生Benjamin Graf和Singh的第1個想法是樣本被污染了,實驗白做了!
但是Chari對他們的研究結果是這樣解釋的:如果這個結構不是雜質,而是一個以前未知的FAS的組成部分呢?又經過了兩年多努力,zui終他們證實,它確實屬于FAS,研究人員將它命名為γ亞單位。“由于現在使用的純化方法更為苛刻,這可能導致了幾十年來γ亞單位的未被發現。
下一個挑戰是解決有和沒有γ亞單位的FAS三維結構,進而闡明該組件的功能。為此,Graf和Singh將X射線結構分析與低溫電子顯微鏡結合起來。
漫長的實驗終于取得了成效。他們現在在《Cell》發文,報道γ亞單位在脂肪酸生產的初期階段輔助將脂肪酸工廠重置到起始位置。γ亞單位定義了FAS內的功能分區,它能改變FAS的結構使ACP的穿梭路徑更短。
這個新認識還可用于對抗癌癥。因為快速生長的癌細胞需要大量能量,許多腫瘤的脂肪酸生物合成工廠比正常身體細胞多,減少脂肪酸合成也可以抑制癌細胞增殖。
反過來,脂肪酸是化妝品、肥皂、活性藥物、生物燃料和調味料的組成,可持續地生物合成脂肪酸有助于擺脫現階段對yuan油化工和植物油的依賴。酵母細胞生產的功能性脂肪酸可能在未來取代化石燃料。